决战新病毒（1）︱曹彬等：新型冠状病毒抗病毒治疗有药可期

冠状病毒（Coronavirus）是有包膜的，正链RNA病毒。在电子显微镜下，冠状病毒边缘具有形态近似日冕的突起，看上去像王冠一样，因此被称作冠状病毒。在武汉新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎疫情暴发前，已知可感染人类的冠状病毒只有六种。其中，只有SARS-CoV、MERS-CoV两种可引起致命的肺炎，另外四种HcoV-229E、HcoV-NL63、HcoV-HKU1、HcoV-OC43冠状病毒仅能引起轻症呼吸道感染。

自2003年SARS和2012年MERS暴发以来，临床医生和病毒学家一直在进行不断探索，积累了一定的经验。SARS和MERS等冠状病毒的研究为我们提供了几种可能有效药物，包括：伦地西韦(Remdesivir, GS-5734)、洛匹那韦（lopinavir）／利托那韦（ritonavir）、干扰素、恢复期血浆等。

因此，可以说：2019新型冠状病毒（2019-nCoV）抗病毒治疗有药可期。

1、洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir /Ritonavir）

洛匹那韦是一种人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）蛋白酶抑制剂，通常与利托那韦联合使用，通过抑制细胞色素P450来增加洛匹那韦半衰期。体外实验发现洛匹那韦/利托那韦能够一定程度抑制冠状病毒复制。我国学者利用绒猴动物模型发现，洛匹那韦/利托那韦和干扰素-β联用治疗MERS-CoV感染，比对照组疗效更好(1)。2003年SARS流行期间，我国香港学者发现，与111例利巴韦林单药治疗的SARS患者相比，洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林联合治疗的41名SARS患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡的风险更低(2)。2016年沙特阿拉伯王国启动了一项洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β是否能改善MERS-CoV患者临床结局的随机对照试验（MIRACLE试验，NCT02845843），研究正在进行中。

2、核苷类似物（法匹拉韦及利巴韦林）

核苷类似物可能具有多种作用机制，体外具有广谱抗病毒作用，包括致死性诱变、专性或非专性链终止、以及通过抑制核苷酸的生物合成。法匹拉韦和利巴韦林是核苷类似物的代表，法匹拉韦在日本批准用于流感的替代治疗。中国肺炎研究网牵头的研究证明（http://www.chinapneumonia.cn/hotinfo/id/498）：法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感效果优于奥司他韦单药。

虽然冠状病毒是RNA病毒，理论上法匹拉韦和利巴韦林具有一定的抗冠状病毒活性。但是，冠状病毒在非结构蛋白14中表达外切核糖核酸酶（nsp14-ExoN），并且在整个冠状病毒家族中具有保守性(3)。目前研究发现nsp14-ExoN具有RNA校对功能，因此推测冠状病毒具有核苷类似物抗性。体外实验已经证明利巴韦林对冠状病毒抗病毒作用甚微(3)，同样，理论上法匹拉韦对冠状病毒作用也有限。

3、伦地西韦(Remdesivir, GS-5734)

伦地西韦是一种新的核苷类似物，也是一种广谱抗病毒药物。但是，与法匹拉韦和利巴韦林不同的是：体外细胞实验及动物实验证实对人感染冠状病毒和各种蝙蝠来源的冠状病毒均具有极强的体外抗病毒活性。另外，随着药物浓度升高，明显抑制病毒在人原代细胞培养中的复制(4)。推测可能的原因是：冠状病毒由于缺少立即链终止作用，伦地西韦三磷酸酯不能被nsp14-ExoN切除(5)。

理论上，伦地西韦是目前治疗2019-nCoV最有潜力的药物。动物实验表明，与对照相比，伦地西韦可有效降低MERS-CoV感染小鼠肺组织病毒滴度，改善肺组织损伤，且其疗效优于洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β治疗组(6)。该药物已经完成治疗埃博拉病毒感染的III期临床试验，且人体药代动力学和安全性方面均有较完整的数据。

但是，伦地西韦在2019-nCoV感染病人中的疗效和安全性仍需要临床研究进一步证实。其次，伦地西韦治疗过程中是否会诱导冠状病毒nsp14-ExoN发生耐药性突变有待进一步研究。

4、恢复期血浆

早在100年前康复患者血浆制品就已经被用来治疗多种感染性疾病。既往研究表明恢复期血浆治疗能够降低重症甲型流感及SARS-CoV感染患者病死率(7)。然而，2016年在《新英格兰医学杂志》发表的关于Ebola病毒感染的非随机比较性研究发现，与常规治疗组患者相比，输注多达500ml恢复血浆组，生存率并无明显改善(8)。可能原因为：埃博拉病毒感染者输注的恢复期血浆中和抗体滴度不高。因此，恢复期血浆的采集必须在合适的时机，保证其具有较高的中和抗体滴度。恢复期血浆获取的困难也一定程度限制了其于临床治疗。此外，恢复期血浆最初供应必将是有限的，需要考虑哪些人群应优先获得。应在精心设计的临床试验中进一步评估恢复期血浆治疗2019-nCoV感染病人疗效和安全性。

5、保护性单克隆抗体

随着基因工程抗体技术的快速发展，单克隆抗体药物取得长足进步。越来越多的研究证实，对于病毒感染保护性单克隆抗体具有较好的治疗价值。2019年《新英格兰医学杂志》发表了一项前瞻随机对照研究，单克隆抗体REGN-EB3和单克隆抗体114（mAb114）能够显著降低埃博拉患者的病死率(9)。然而，病毒、细菌等病原体感染机体的机制复杂，由于单克隆抗体只能识别单一抗原表位，限制了单克隆抗体药物的抗感染效果。其次，单克隆抗体的研发需要一定的时间周期，对于新发病原体，单克隆抗体短时间内也难以实现其临床应用。

6、其他可能有效药物

目前也有一些其他类型药物体外试验发现对冠状病毒感染有一定的疗效，如融合肽（EK1）(10)、Abelson（Abl）激酶抑制剂（包括伊马替尼）、阿比朵尔(11)等。此外，我国中医药在甲型H1N1流感等新发突发呼吸道传染病的防治中也发挥了一定作用。但其对2019-nCoV疗效有待进一步评价。

总之，目前研究已经证实：2019-nCoV是武汉不明原因肺炎的致病原。2019-nCoV在遗传学上与一种蝙蝠来源的新型冠状病毒比较接近，与SARS-CoV、MERS-CoV同为β属冠状病毒。目前临床上常用的抗病毒药物，包括神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦等）、更昔洛韦、阿昔洛韦、利巴韦林等药物对2019-nCoV均无显著抗病毒作用，不建议临床盲目应用。目前研究证实可能有效的药物包括：伦地西韦、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β、恢复期血浆、单克隆抗体。但这些药物在2019-nCoV武汉肺炎中的疗效和安全性有待进一步临床实验证实。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1.Chan JF, Yao Y, Yeung ML, Deng W, Bao L, Jia L, Li F, Xiao C, Gao H, Yu P, Cai JP, Chu H, Zhou J, Chen H, Qin C, Yuen KY. 2015. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-beta1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis 212:1904-13.

2.Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, Wong MML, Chan KH, Chan KS, Kao RYT, Poon LLM, Wong CLP, Guan Y, Peiris JSM, Yuen KY, Group HUSS. 2004. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 59:252-256.

3.de Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, van Hemert MJ. 2018. Host Factors in Coronavirus Replication. Curr Top Microbiol Immunol 419:1-42.

4.Brown AJ, Won JJ, Graham RL, Dinnon KH, 3rd, Sims AC, Feng JY, Cihlar T, Denison MR, Baric RS, Sheahan TP. 2019. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Res 169:104541-104541.

5.Jordan PC, Stevens SK, Deval J. 2018. Nucleosides for the treatment of respiratory RNA virus infections. Antivir Chem Chemother 26:2040206618764483-2040206618764483.

6.Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. 2020. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 11:222-222.

7.Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw F-M, Lim WS, Makki S, Rooney KD, Nguyen-Van-Tam JS, Beck CR, Convalescent Plasma Study G. 2015. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 211:80-90.

8.van Griensven J, Edwards T, de Lamballerie X, Semple MG, Gallian P, Baize S, Horby PW, Raoul H, Magassouba NF, Antierens A, Lomas C, Faye O, Sall AA, Fransen K, Buyze J, Ravinetto R, Tiberghien P, Claeys Y, De Crop M, Lynen L, Bah EI, Smith PG, Delamou A, De Weggheleire A, Haba N, Ebola-Tx C. 2016. Evaluation of Convalescent Plasma for Ebola Virus Disease in Guinea. N Engl J Med 374:33-42.

9.Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Jr., Tshiani Mbaya O, Proschan M, Mukadi D, Lusakibanza Manzo M, Nzolo D, Tshomba Oloma A, Ibanda A, Ali R, Coulibaly S, Levine AC, Grais R, Diaz J, Lane HC, Muyembe-Tamfum J-J, Group PW, Sivahera B, Camara M, Kojan R, Walker R, Dighero-Kemp B, Cao H, Mukumbayi P, Mbala-Kingebeni P, Ahuka S, Albert S, Bonnett T, Crozier I, Duvenhage M, Proffitt C, Teitelbaum M, Moench T, Aboulhab J, Barrett K, Cahill K, Cone K, Eckes R, Hensley L, Herpin B, Higgs E, Ledgerwood J, Pierson J, Smolskis M, Sow Y, Tierney J, Sivapalasingam S, Holman W, Gettinger N, Vallée D, Nordwall J, Team PCS. 2019. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 381:2293-2303.

10.Xia S, Yan L, Xu W, Agrawal AS, Algaissi A, Tseng C-TK, Wang Q, Du L, Tan W, Wilson IA, Jiang S, Yang B, Lu L. 2019. A pan-coronavirus fusion inhibitor targeting the HR1 domain of human coronavirus spike. Sci Adv 5:eaav4580-eaav4580.

11.Coleman CM, Sisk JM, Mingo RM, Nelson EA, White JM, Frieman MB. 2016. Abelson Kinase Inhibitors Are Potent Inhibitors of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Fusion. J Virol 90:8924-8933.

作者介绍

曹彬

主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中国肺炎研究（CAP- China）创始人，承担科技部科技支撑计划、重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院重大协同创新项目、北京市科委协同创新重点项目等多项科研课题。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长，国际流感和呼吸道病毒感染学会委员，获国家科学技术进步奖特等奖、北京科技进步一等奖、北京青年科技奖；获第十五届吴杨奖、第一届树兰医学青年奖、杰出呼吸学术贡献奖等，享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。

李辉

博士研究生，中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。从事呼吸感染相关基础研究及临床工作。

王业明

博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。

徐九洋

清华大学临床八年制医学博士在读，曾赴美国匹兹堡大学儿童医院进行两年访学（呼吸道病毒学），现在北京协和医院临床实习。

本文完

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编辑：大奔

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